Мужское бесплодие: физиология, диагностика, лечение

Мужское бесплодие является одной из самых распространенных проблем, которую решают андрологи. В структуре нарушения репродуктивной функции супружеской пары, мужское бесплодие составляет около 40%, поэтому вопрос его диагностики и лечения крайне важны.

Мужское бесплодие, физиология testis, сперматогенез, спермо г, нарушения в спермограмме, олигозооспермия, тератозооспермия, азооспермия, внутриматочная инсеминация, инсеминация спермой мужа, ИСЧ, оплодотворение в пробирке, ICSI

Мужское бесплодие: физиология testis (яичек)

Паренхима testis (яичек) состоит на 90% из семенных канальцев (примерно 900) общей длинны 800 м, в которых происходит сперматогенез, и на 10% из клеток Лейдига. Канальцы одной дольки объединяются в короткий проток, что называется прямой каналец. Прямые канальцы формируют сетку каналов семенной железы и далее впадающие в выводные протоки, которые направляются в головку epididimus. Там происходит первичное накопление и созревание сперматозоидов.

Клетки Лейдига расположены промеж семенной канальцами. Их функция заключается в синтезе половых гормонов.

Клетки Сертолли расположены на базальной мембране семенной канальцев. Эти клетки выполняют следующие функции:

Разделяют сперматогенный эпителий на 2 функциональных слоя - сперматогонии (ближе к базальной мембраны) и сперматиды.
Принимают участие в формировании гемато-тестикулярного барьера, что позволяет избегать контактов иммунной системы с сперматогенным клетками. При нарушении этого барьера вследствие инфекции или травмы, может начаться синтез антител, что приводит к аглютинации и, соответственно, к снижению подвижности сперматозоидов. Устранение причин иммунологических расстройств часто не приводит к нормализации ситуации.
Играют определенную роль в сперматогенезе, благодаря высокой концентрации гликогена, как источник энергии.
На этапе формирования testis плода выделяют HY антиген, который принимает участие в организации структуры половых желез выделяют также антимюллеривський фактор (резорбция мюллеровых протоков).
Вырабатывают жидкость, заполняющая семенной канальцы и способствует движению сперматозоидов в епидидимус.
Производят эстрадиол с андрогенных прекуксорив.
Производят андроген-связывающий белок и ингибин.

Мужское бесплодие: сперматогенез и представления о спермограмму

Сперматогенез происходит на протяжении всей жизни мужчин. Развитие сперматозоида длится 64 суток и от 12 до 21 дня длится прохождение сперматозоидов через epididimus. Таким образом, любые вредные факторы могут отражаться на показниуах спермограммы до 3 месяцев и даже больше.

Сперматогенез проходит в 3 фазы:

Спермацитогенез - пролиферация сперматогоний, в результате чего формуютья первичные сперматоциты, что есть диплоидны клетками.
Первичные сперматоциты формируют вторичные сперматоциты (также диплоидны клетками), которые дальше благодаря двум мейотических деления формируют сперматиды (гаплоидные клетки). С 1 сперматоциты с 46 хромосомами формируется 4 сперматиды.
Третья фаза - спермиогенез, является фазой созревания сперматиды и их превращение в сперматозоиды. Во время этой фазы деления клеток не происходит.

Развитие сперматозоидов происходит под влиянием ФСГ и ЛГ. ЛГ стимулирует клетки Лейдига, которые в свою очередь производят тестостерон. Введение экзогенного тестостерона мужчинам с недостаточностью функции клеток Лейдига не приводит к стимуляции сперматогенеза. Для этого необходим локальный синтез клетками Лейдига. Тестостерон и ФСГ влияют на клетки Сертолли, что стимулирует гаметогенез. Увеличение уровней этих гормонов, как и у женщин свидетельствует о нарушении секрециии сперматозоидов. Уровень ФСГ у мужчин коррелирует с объемом testis (норма - более 15 мл). При АЗС и нормальном уровне ФСГ и объеме testis происходит блокировка сперматогенеза на уровне мейоза.

Спермограмма

Одним из основных исследований, который определяет способность мужчин к оплодотворению является спермограмма. В 1951г. the American Fertility Association (Abarbanel et al., 1951), в 1966 г. Freund (Freund, 1966), и в 1971 г. Eliasson (Eliasson, 1971) предложили критериии нормы, было положено в основу критериев ВОЗ. Они были опубликованы в 1980, 1987, 1992 and 1999. По нормам ВОЗ нормальной считают спермограмму с такими показателями:

Нормативные показатели спермограммы по рекомендации ВОЗ

> 1. Физико-химические исследования

* См.. таблицу
** См. табицю

Тест контакта цервикальной слизи и сперматозоидов

Биохимические свойства сем. жидкости.

Простата: кислая фосфотаза, лимонная кислота, цинк (рН кислый)

При агенезии выводных протоков - снижение объема, снижение рН

При хроническом простатите - снижение маркеров

ves. Seminalis: фруктоза, (рН щелочной)

Epididimus: l-карнитин, ά - глюкозидазы

Тestis: трансферрин

Мужское бесплодие: спермограмма и факторы, которые могут влиять на ее результаты

Для того, чтобы спермограмма была максимально корректной, необходимо соблюдать определенные условия:

Воздержание от половой жизни 3-5 суток (очень короткий период содержания приводит к снижению количества, очень продолжительный - к снижению подвижности и к увеличению процента патологических форм).
Для первичной оценки спермограммы необходимо провести как минимум 2 исследования с интервалом не менее 7 дней и не более 3 недель. При значительной разнице между двумя анализами надо провести дополнительный анализ ведь показатели спермограммы могут быть очень вариабельными.

Факторы, которые могут влиять на спермограмму:

Повышение температуры тела вследствие болезни или искусственная гипертермия (сауна и т. п.) может ухудшать показатели.
Хирургические вмешательства.
Отравление в т.ч. химическими веществами.
Курение, употребление алкоголя и наркотических веществ.
Сезонные колебания (имеют место, но не настолько важны, чтобы существенно влиять на частоту наступления беременности).
Весь объем эякулята должен попасть в контейнер (при утере первой порции можно получить олигозооспермия - недостаточная концентрация).
Не рекомендуется собирать эякулят в кондом, потому что там могут быть спермицидные компоненты (может привести к снижению подвижности).
Если эякулят доставляют в лабораторию из дома, необходимо сделать это в течение 1 часа. Контейнер следует держать в тепле 20-40 градусов.
Перед проведением анализа необходимо дождаться повнего розжиження (15-60 минут). Эякулят следует также перемешать для его гомогенизации.

При увеличенной вязкости возможна неадекватная оценка подвижности.

Мужское бесплодие: нарушения в спермограмме и их интерпретация

Снижение количества - олигозооспермия (1-2-3 степени);
Снижение подвижности - астенозооспермия (1-2-3 степени);
Нарушение морфологии - тератозооспермия;
Отсутствие сперматозоидов - азооспермия;
Склеивание сперматозоидов - агглютинация;
Отсутствие эякулята - аспермия.

Надо иметь в виду, что критерии ВОЗ достаточно относительными. В случае, если показатели мужчины не соответствуют предъявляемым критериям, и ему был установлен диагноз «бесплодие», может возникнуть целый ряд проблем:

Ненужные, длительные, ценные лечения;
Психологические проблемы в семье при наступлении спонтанной беременности у жены;
Психологические последствия у мужчины, что считает себя «больным» и т. п.

Большое количество публикаций посвящено сегодня определению границы так называемой субфертильности. Данные разных авторов отличаются, но в работах, обобщающие подобные данные, приводят такие цифры:

Олиго-, астено-, тератозоспермия - в большинстве случаев находят не изолированные нарушения и сочетание некоторых из них или все сразу.

Олигозооспермия:

40-20 млн. в эякуляте - олигозооспермия легкой степени (возможно внутриматочная инсеминация)
20-5 млн. в мл - олигозооспермия средней степени (возможно внутриматочная инсеминация или ЭКО, желательно путем ICSI)
меньше 5 млн. в мл - олигозооспермия Важе степени (ЭКО путем ICSI).

Необходимо всегда учитывать объем эякулята: например, 10 млн. сперматозоидов в мл, но объем эякулята - 5 мл - почти норма.

В некоторых случаях возможно применение стимулирующей терапии (будет рассмотрено далее).

Астенозооспермия:

• Меньше 50% сперматозоидов с активной и слабой подвижностью, или только слабая подвижность, или быстрое снижение активной подвижности (в норме снижение подвижности на 10% за 6 часов).
  Снижение амплитуды движения;
  Снижение скорости движения;
  Гиперактивный движение в городе.

Необходимо также учитывать характер движения сперматозоидов, что может приводить к снижению способности к оплодотворению яйцеклетки:

Дифференциальная диагностика:

Не весь эякулят попал в контейнер, частично ретроградная эякуляция (особенно при сниженном количестве и нормальной подвижности).

Возможна внутриматочная инсеминация или ЭКО, желательно путем ICSI. Стимулирующая терапия, как правило, не влияет на качество, поэтому малоэффективна при астено-и тератозооспермии. При аглютинации - применение глюкокортикоидов.

Тератозооспермия:

Количество нормальных форм сперматозоидов менее 30%. Патологические формы изучают после подготовки препарата и специальной окраски. Существует 4 категории дефектов сперматозоидов: головки, средней части, хвоста и остатки цитоплазмы.

Необходимо также учитывать индекс множественных аномалий сперматозоидов: 1,3 в норме. При увеличении до 1,6 и более, снижается способность сперматозоидов к оплодотворение. Как правило, сопровождается снижением подвижности и количества. В большинстве случаев для получения беременности применяют ICSI.

Азооспермия

Диагноз может быть установлен только после центрифугирования эякулята и тщательного исследования осадка. Выделяют обструктивной и секреторную азооспермию (АЗС). При обструктивной азоспермии имеет место механическое препятствие выходу сперматозоидов (постинфекционную поражения выводных протоков, врожденное отсутствие выводных протоков - муковисцидоз, постхирургични осложнения). При секреторной азооспермии имеет Место поражения процесса сперматогенеза вследствие центральных или периферичних причин. Для пациентов с обструкцией или агенезия симьявиносячих протоков и ves. Seminalis характерны низкий уровень фруктозы в эякуляте, малый объем эякулята, низкий уровень рН и отсутствие характерного запаха.

При азоспермии (АЗС) можно предложить пункцию придатков или яичек и при получении сперматозоидов применять их дальше в рамках программы ЭКО - ICSI. При секреторной АЗС получить сперматозоиды часто не удается.

Дифференциальная диагностика различных типов азоспермии (АЗС)

При обструктивной азоспермии (АЗС) шансы на получение беременности при применении ICSI больше по сравнению с секреторной (25% и 10% соответственно).

В случае невозможности получения сперматозоидов, или финансовых или других соображений, можно применить инсеминацию спермой донора.

Мужское бесплодие: причины нарушений в спермограмме

Причинами нарушений в спермограмме могут быть:

Генетические аномалии:

Анеуплоидия (синдром Кляйнфельтера)
Транслокации;
Инверсии (инверсия 9-й хромосомы рассматривается как вариант нормы, хотя может скпроводжуватись снижением фертильности: все другие инверсии рассматриваются как патологические)
Микроделеции хромосомы Y - поражение так называемого AZF локуса длинного плеча: AZFa - нарушение функции клеток Сертолли; AZFb - блокирование мейоза; AZFc - гипосперматогенеза. При получении беременности благодаря ICSI возможна передача по наследству;
Муковисцидоз - мутации определенных локусов этого гена считают причиной агенезии симьявиносячих протоков (АЗС при нормальном уровне ФСГ, резко уменьшенном объеме эякулята).

Крипторхизм (эктопические расположение testis):

Встречается в 3-4% среди новорожденных, в 24% среди новорожденных с весом менее 1500 г в 0,8 - 0,9% среди школьников.

К миниеквивалентив крипторхизму относят:

Паховые грыжи
Гипоспадия
Микропенис
носмия (синдром Кальмана - отсутствие ГнРГ)

До 20% пациентов, обращающихся по поводу бесплодия в браке, имеющих в анамнезе сведения о крипторхизм. В таких пациеттив риск рака testis увеличен в 30-50 раз. Хирургическое вмешательство по нормализации положения testis не снижает риск рака.

Варикоцеле

До 20% пациентов, обращающихся по поводу бесплодия в браке. Возникает вследствие варикозом расширения вен. Анатомические особенности приводят к тому, что в 80% случаев возникает слева. При обнаружении правостороннего варикоцеле рекомендуют исключить другие причины (опухоли). Выделяют 3 стадии заболевания:

1. Выявление пальпаторное, возможно только во время приема Вальсальвы;
2. Выявление пальпаторное, возможно в положении стоя без применения приема Вальсальвы;
3. Выявление визуальное, возможно без пальпации.

У мужчин с нормальной спермограмма оказывается в 5-15%. При патологической спермограмме - 21-39%. Лечить необходимо на стадии 2-3. Варикоцеле приводит к уменьшению объема testis вследствие увеличения локальной температуры (норма для testis составляет 32 ° С), выраженность которого коррелирует с длительностью и стадией заболевания. При 1-й стадии являются - уменьшение объема не отмечают, при 2-й - находят в 34% случаев, при 3-й - в 80% случаев. Впервые возникает в 9-10 лет. После хирургического вмешательства восстановление сперматогенеза происходит не всегда.

Токсины (рассмотрено выше)

Аутоиммунные процессы

Для определения аутоиммунного состояния у мужчин, проводят MAR (mixed agglutination reaction - смешанная антиглобулинова реакцияи) и IB (immunobead - тест с иммунными шариками) тесты. MAR тест применяют для выявления и количественной оценки аутоантител, которые фиксируются на сперматозоидах. В норме допускается менее 50% подвижных сперматозоидов с фиксированными на них антителами. IB тест определяет тип антител, которые фиксируются на сперматозоидах. При обнаружении большого количества антител и преобладании IgA, консервативное лечение бесплодия считают малоэффективным и предлагают применять ЭКО методом ICSI.

О аутоиммунный процесс следует думать при нормальном количестве сперматозоидов и наличия аглютинации. При снижении количества - возможны другие причины.

При обнаружении аглютинации парные тесты, как правило, негативные. При сохраненной проходимости маточных труб, рекомендуют проведение внктришньоматковои инсеминации (3-4 попытки). Для снижения количества АО т.е. уменьшение аглютинации сперматозоидов, возможно применение глюкокортикоидив в иммуносупрессивных дозах. При неэффективности инсеминации предлагают ЭКО методом ICSI.

Эндокринные нарушения

До 5% мужчин, обращающихся по приводки бесплодия в браке, имеют эндокринные нарушения.

Гипогонадизм (гипер-, гипогонадотропный, в зависимости от уровня ФСГ и тестостерона).

Гиперпролактинемия (как правило, не имеет очень большого влияния на репродуктивную функцию у мужчин).

Адипозо-генитальный синдром (ожирение, уменьшение объема яичек).

Гемохроматоз (тестикулярна атрофия, нарушение функции печени, наследственный состояние).

Опухоли гипофиза (неврологическая симптоматика, расстройства зрения, аносмия).

Лечение зависит от гормонального состояния и наличия сопутствующей патологии. Довольно часто предлагается стимулирующая терапия. Для стимуляции сперматогенеза возможно применение антиэстрогенов (кломифен, тамоксфиен) или ФСГ, ЛГ (Менопур, Меногон, Гонал Ф и др.)., Тестостерона, хорионического гонадотропина. Применение кломифена (25-50 мг в день) - при нормальных уровнях ФСГ, при увеличенных неэффективно. При ↑ ФСГ - 1-3 амп. Гонадотропинов в день в течение 3 месяцев. Цена очень высокая.

Инфекционные проблемы

Хламидии, гонорея, микоплазмы, трихомонады, уреоплазмы, ЦМВ,
Герпетическая инфекция, неспецифические микроорганизмы.

После нескольких острых эпизодов может возникать обструкция симьявиносячих путей (АЗС). При хронической инфекции - ухудшение в спермограмме.

Иногда у мужчин может проявляться возросший уровень лейкоцитов при отсутствии возбудителя. Перед программами вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) возможно применение профилактической антибиотикотерапии.

На сегодняшний день ВОЗ предложила выделять следующие категории мужского бесплодия:

Психосексуальные расстройства
Причин бесплодия не выявлено
Изолированная патология семенной жидкости
Ятрогенные причины
Системе заболевания
Врожденные аномалии репродуктивной системы
Приобретенные поражения яичек
Варикоцеле
Инфекции желез придатков
Иммунологический фактор
Эндокринные причины
Идиопатическая олигозооспермия
Идиопатическая астенозооспермия
Идиопатическая тератозооспермия
Обструктивная азооспермия
Идиопатическая азооспермия

Мужское бесплодие: лечебные подходы при различных видах нарушений спермограммы

При разных видах нарушений спермограммы применяются различные лечебные подходы

1. Стимуляция сперматогенеза

Для стимуляции сперматогенеза применяют те же препараты, что и для стимуляции фолликулогенеза: кломифен, гонадотропины (уринарни, рекомбинантные), хорионический гонадотропин. С практической точки зрения имеет смысл при гипогонадотропной гипогонадизме для полового созревания.

Необходимость длительного применения, невозможность предсказать конечный результат, ухудшение результатов спермограммы после прекращения терапии, большая себестоимость и относительно низкая эффективность, приводят к тому, что более целесообразным будет применение методики, которая позволит получить беременность у жены пациента.

2. Внутриматочная инсеминация

Показания со стороны женщины:

Негативные парные тесты
Аллергия на сперму
Манипуляции на шейке матки (конизация, ампутация, каутеризация, и др.).
Тяжелые формы вагинизма
Деформации костей малой миски, что делает невозможным проведение нормального полового акта
Бесплодие неясного генеза
Стимуляция овуляции (СПКЯ - кломифен, приводит к нарушению проходимости цервикальной слизи)
Отсутствие мужчины (командировки)

Показания со стороны мужа:

Гипоспадия
Ретроградная эякуляция
Олиго, астенозооспермия
Нарушение потенции
Антиспермальные антитела (АГГ +)

Мужское бесплодие и внутриматочная инсеминация спермой мужа (ИСЧ)

Факторы, что нужно учитывать при назначении внутрь маточной инсеминации спермой мужа (ИСЧ)

Возраст женщины (после 36 лет ВОЗ не рекомендует, после 40 лет шансы на наступление беременности близки к 0)
Продолжительность бесплодия
Количество предыдущих циклов
Наличие овуляции
Первичное или вторичное бесплодие
Результаты парных тестов

Условия проведения внутрь маточной инсеминации спермой мужа (ИСЧ)

Проходимость как минимум одной трубы
Наличие предовуляторным фолликула
Соответствующая толщина и структура эндометрия
Отсутствие противопоказаний

Эффективность ИСЧ также зависит от ведущего фактора бесплодия и сопутствующей патологии, показателей спермограммы, возраста женщины, ИМТ, вредных привычек и т.п.

В зависимости от результатов спермограммы, эффективность ВМИ равна:

<2 млн. - 4,6%
2-10 млн. - 3,9%
> 10млн. -11,3%

По данным разных авторов в среднем частота наступления беременности в программах ИСЧ равна 8-10% за попытку, частота многоплодия составляет 12%.

В зависимости от применяемого протокола подготовки к ИСЧ при бесплодии неясного генеза (без ановуляции) частота наступления беременности:

Натуральный цикл - 3,5%
Стимуляция кломифеном - 3%
Стимуляция гонадотропинами - 7%

При проведении ИСЧ (инсеминации спермой мужа) или ИСД (инсеминации спермой донора), для регуляции овуляции применяют чХГ в дозе 3-10 тыс. Ед / д. Возможно применение тестов на ЛГ. Кратность проведения процедуры: 1-3 раза за цикл. В работах разных авторов доказывают нецелесообразность проведения 2-х или 3-х процедур (не увеличивает частоту наступления беременности по сравнению с однократной процедурой). В приказах Минздрава говорится о 3 процедуры.

Собственно процедура ИСЧ проводят в день назначения чХГ (или следующий день) и через день после чХГ (день потенциальной овуляции).

Яйцеклетка сохраняет способность к оплодотворению в течение 24 часов; сперма - 2-3 суток, поэтому проведение ИСЧ через 3-4 суток после овуляции, или за 4-5 суток до нецелесообразно.

Мужское бесплодие и оплодотворение в пробирке (ICSI)

При применении оплодотворение в пробирке (синоним - «оплодотворение in vitro», ЭКО), во время проведения собственно оплодотворение, может возникать ситуация, когда параметры спермограммы не соответствуют нормам ВОЗ (около 50%). В таких случаях вероятность оплодотворения яйцеклеток традиционным путем снижается. Для увеличения процента оплодотворения ооцитов, применяют микроманипуляцийни методики, обеспечивающие проникновение сперматозоида в яйцеклетку.

Частичное удаление zona pellucida (zp) и введение сперматозоидов под zp, можно сегодня рассматривать больше с исторической точки зрения (микроманипуляцийни предшественники ICSI). Применение микроинъекции сперматозоида в яйцеклетку (ICSI) является методом оплодотворения, необходимо применять в программах ЭКО при отклонении от нормы показателей спермограммы.

Впервые беременность после ICSI были получены в 1992 году. С 1997 года метод был применен в Украине, и получено первую беременность. Метод основан на программе ЭКО - ЭТ и является одним из вариантов проведения оплодотворения in vitro. В отличие от стандартного варианта оплодотворения, для которого необходимо большое количество сперматозоидов, при применении ICSI, в яйцеклетку вводится только один сперматозоид. Качество спермы, таким образом, не влияет существенно на частоту оплодотворения. Процедуру ICSI можно проводить с использованием сперматозоидов, была получена из яичка или придатка путем пункции при азооспермии.

Подготовка к проведению процедуры ICSI

Инкубация комплексов ооцит-кумулюс в СО2 инкубаторе несколько часов;
Очистка ооцитов от клеток кумулюса (с помощью фермента гиалуронидаза)
Подготовка спермы для ICSI (не отличается от таковой для обычного ЭКО);
Проведение микроманипуляцийного введение сперматозоида в яйцеклетку.

Условия проведения ICSI:

Наличие зрелых ооцитов. Надо иметь в виду, что достоверно оценить их степень зрелости возможно только после удаления клеток кумулюса, после чего созревание ооцитов становится невозможным.
Наличие живых сперматозоидов (в идеале, прогрессивно подвижных с нормальной морфологией).
Информированное согласие пациентов для проведения этой процедуры.

Показания к проведению ICSI:

Олиго, астено, тератозооспермия
Антиспермальные антитела (АГГ +, который не исчезает после подготовки эякулята до процедуры)
АЗС (при получении сперматозоидов путем манипуляционных методов)
Неудовлетворительное оплодотворения спермы при ЭКО
Ретроградная эякуляция
Бесплодие неясного генеза
В случае применения ПОД
При применении криоконсервированной спермы