Половые гормоны, аутоиммунная патология и беременность

  Женские гормоны играют важную роль в развитии аутоиммунных заболеваний, поскольку последние возникают после начала менструаций, стихают во время беременности и обостряются после рождения ребенка. Аутоиммунные заболевания являются типичными для большинства лиц женского пола. Роль половых гормонов в различиях иммунного ответа мужчин и женщин продолжает изучаться.
  На модели СКВ у животных доказано, что у самок удаление яичников не изменило течения заболевания, дальнейшая подача DHEA снижала уровень антител к ДНК и улучшала его прогноз, а лечение эстрогенами усиливало заболевания и приводило к смерти. При этом повышались уровни антикардиолипиновых аутоантител класса IgG и антител к dsDNA. Половые гормоны по-разному влияют на развитие этого заболевания: эстрогены ассоциированы с развитием и прогрессированием СКВ, а андрогены - с облегчением течения патологии. Считается, что за склонность к СКВ отвечают гены, ассоциированные с полом. Именно поэтому ключевыми гормонами считаются эстрогены и пролактин. Доказано, что эстрогены и пролактин влияют на созревание и селекцию В-лимфоцитов и активируют их. Клиническим примером иммунного профиля с преобладанием гуморального иммунного ответа является СКВ, при котором гуморальный иммунный ответ - это важный патогенетический фактор. Проявления СКВ стихают во время беременности.
  В противоположность этому РА и множественный (рассеянный) склероз (МС) (нарушения, основанные на клеточном типе иммунного ответа Тh1), могут обостряться во время беременности. Это можно объяснить тем, что под воздействием высоких уровней эстрогенов, прогестерона и других гормонов, например пролактина, у беременной с РА меняется тип иммунного ответа - с клеточного на гуморальный. Также доказано, что в течение беременности в крови снижается уровень иммунореактивного гонадотропин-рилизинг-гормона, выделяемого гипофизом. Взаимозависимость между половыми гормонами и автоиммунитетом продемонстрирована не только на модели мышей с СКВ, но и на животных моделях инсулинозависимого сахарного диабета и аутоиммунного тиреоидита. На основании этого можно сделать вывод, что Е2 усиливает прогрессирование аутоиммунных заболеваний, зависящих от гуморального иммунного ответа, усиления Тh2, тогда как андрогены имеют защитный эффект. Лимфоцит-опосредованные аутоиммунные заболевания у человека, например МС, РА, болезнь Грейвса, СКВ и тиреоидит Хашимото, преобладают у лиц женского пола. Симптомы РА и МС часто стихают в течение беременности, когда уровень эстрогенов высокий, и вспыхивают после родов, когда уровень эстрогенов снижается. В противоположность этому состояние больных СКВ не улучшается.
  У пациенток с РА повышенный уровень эстрогенов в течение беременности часто ассоциируется с облегчением заболевания. Эстрогены в основном оказывают ингибирующее влияние на Тh1-опосредованный клеточный воспалительный иммунный ответ и стимулирующее влияние на Тh2-опосредованный гуморальный иммунный ответ. Считается, что аутоиммунные заболевания, развивающиеся по типу Тh1 (например РА), стихают в течение беременности, однако после родов они прогрессируют, когда уровень эстрогенов возвращается к норме. В эксперименте животных со склонностью к автоиммунизации лечили эстрогенами, после чего развилось Тh2-опосредованное аутоиммунное заболевание, поскольку эстрогены способны стимулировать продукцию антител как к гетеро-, так и к  автоантигенам. Существуют данные, что повышение уровня эстрогенов и пролактина приводит к снижению толерантности высокоаффинных ДНК-реактивных В-лимфоцитов и индукции люпус-фенотипа. Эстрогены как стероидные гормоны и пролактин как пептидный гормон способны регулировать автореактивные В-лимфоциты по-разному. Так, эстрогены расширяют и активизируют маргинальные зоны В-лимфоцитов, а пролактин активирует фолликулярные В-лимфоциты. Эстрогены нивелируют автотолерантность, усиливая выживание В-лимфоцитов, увеличивая экспрессию Bcl-2 и ослабляя сигнальную функцию BCR (это обеспечивается усилением экспрессии CD22 и SHP-1). Пролактин также повышает уровень Bcl-2 и выживание В-лимфоцитов путем усиления экспрессии CD40, который предотвращает делеции В-лимфоцитов и активации анти-ДНК-фолликулярных В-лимфоцитов. Повышение уровня эстрогенов и пролактина стимулирует созревание и активацию высокоаффинных автореактивних В-лимфоцитов. Эти гормоны усиливают различные В-клеточные функции и отрицательно влияют на их автотолерантность, даже при отсутствии генетической предрасположенности к автоимунности . Для пациенток с СКВ характерно невынашивание беременности, а не нарушения имплантации.
  СКВ - не единственное аутоиммунное заболевание, которое снижает репродуктивную функцию женского населения. Например, РА - классическая аутоиммунная патология, которая поражает преимущественно женщин, снижая у них плодовитость до того, как проявится клинически. Это касается и системной склеродермии, к которой лица женского пола также имеют склонность - у таких больных обнаруживают микрохимеризм Т-лимфоцитов, ассоциированный с HLA-DQA1 * 0501, генетическим маркером предрасположенности к автоантителобразованию. Ранее считалось, что плодовитость женщин снижают органоспецифические заболевания (аутоиммунный тиреоидит, сахарный диабет 1-го типа и эндометриоз). В популяциях женщин Чехии и Дании с привычными выкидышами на фоне присутствия антифосфолипидных (АФА) и антитиреоидных антител выявлено HLA-DR3-фенотип. Однако в популяции итальянских женщин с АФА преобладал HLA-DR7-фенотип. Найдены ассоциации аллеля HLA-DQB1 * 0302 (DQ *), типичной для HLA-DR4, у лиц с генетической предрасположенностью к синтезу антител к β2-гликопротеина-1 (β2-GP-1) с клинической манифестацией антифософлипидного синдрома у больных СКВ. Однако эти ассоциации не имеют достоверного подтверждения .
  Во время беременности иммуносупрессия проявляется угнетением иммунного ответа, снижением чувствительности к инфекциям, усилением склонности к опухолеобразованиям, удлинением времени отторжения трансплантата и ремиссии аутоиммунных заболеваний. Всего это касается РА, склеродермии, миастении гравис, СКВ, заболеваний щитовидной железы и МС.